Genoma

Rapporti scientifici volume 13, numero articolo: 8003 (2023) Citare questo articolo

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Negli ultimi decenni, gli effetti dannosi dei contaminanti ambientali sulla salute umana sono diventati una seria preoccupazione pubblica. I pesticidi organofosfati (OP) sono ampiamente utilizzati in agricoltura e sono stati dimostrati gli impatti negativi dell’OP e dei suoi metaboliti sulla salute umana. Abbiamo ipotizzato che l'esposizione agli OP durante la gravidanza potrebbe imporre effetti dannosi sul feto influenzando vari processi. Abbiamo analizzato le risposte epigenetiche sesso-specifiche nei campioni di placenta ottenuti dalla coorte madre-bambino PELAGIE. Abbiamo analizzato la lunghezza dei telomeri e il numero di copie mitocondriali utilizzando il DNA genomico. Abbiamo analizzato H3K4me3 utilizzando l'immunoprecipitazione della cromatina seguita da qPCR (ChIP‒qPCR) e sequenziamento ad alto rendimento (ChIP-seq). Lo studio sull'uomo è stato confermato con l'analisi del tessuto della placenta del topo. Il nostro studio ha rivelato una maggiore suscettibilità delle placente maschili all’esposizione all’OP. Nello specifico, abbiamo osservato un accorciamento della lunghezza dei telomeri e un aumento dei livelli di γH2AX, un marcatore di danno al DNA. Abbiamo rilevato un'occupazione inferiore dell'istone H3K9me3 nei telomeri nelle placente maschili esposte al dietilfosfato (DE) rispetto alle placente non esposte. Abbiamo riscontrato un aumento dell’occupazione di H3K4me3 nei promotori del recettore dell’ormone tiroideo alfa (THRA), della 8-ossoguanina DNA glicosilasi (OGG1) e del fattore di crescita simile all’insulina (IGF2) nelle placente femminili esposte a DE. L'occupazione di H3K4me3 al PPARG è stata aumentata nelle placente sia maschili che femminili esposte al dimetilfosfato (DM). Il sequenziamento dell'intero genoma di campioni selezionati ha rivelato differenze sesso-specifiche indotte dall'esposizione a DE. Nello specifico, abbiamo trovato alterazioni in H3K4me3 nei geni legati al sistema immunitario nei campioni di placenta femminile. Nelle placente maschili esposte a DE, è stata osservata una diminuzione dell'occupazione di H3K4me3 nei geni correlati allo sviluppo, al collagene e all'angiogenesi. Infine, abbiamo osservato un numero elevato di siti di legame NANOG e PRDM6 in regioni con occupazione istonica alterata, suggerendo che gli effetti erano probabilmente mediati da questi fattori. I nostri dati suggeriscono che l’esposizione in utero ai metaboliti organofosfati influisce sul normale sviluppo della placenta e potrebbe potenzialmente avere un impatto sulla tarda infanzia.

Un numero crescente di prove indica che l’esposizione a fattori ambientali può avere profonde conseguenze sulla salute umana. Gli effetti più dannosi si verificano durante l'esposizione embrionale a causa della riprogrammazione epigenetica globale, degli alti tassi di proliferazione e degli eventi di organogenesi. Secondo la teoria dell'origine delle malattie umane (DOHAD), formulata da David Barker, le condizioni ambientali sperimentate nelle prime fasi dello sviluppo possono avere effetti a lungo termine sulle fasi successive della vita1. Questo fenomeno è legato alla plasticità biologica dello sviluppo, che consente una facile riprogrammazione delle funzioni fisiologiche in risposta a stimoli diversi. Di conseguenza, l’esposizione in utero agli inquinanti ambientali può aumentare la predisposizione a diverse patologie che possono manifestarsi sia nelle fasi precoci che successive della vita.

In questo studio, abbiamo analizzato gli effetti dei metaboliti dei pesticidi organofosfati (OP) sulla placenta umana nell’ambito dell’Iniziativa Human Biomonitoring for Europe (HBM4EU) per rivelare nuovi biomarcatori di esposizione ai pesticidi organofosfati. I prodotti generali della disintossicazione da OP sono i dialchil fosfati (DAP), come il dietilfosfato (DE) e il dimetilfosfato (DM), e questi metaboliti vengono normalmente rilevati nelle urine mediante spettrometria di massa2. Gli studi hanno dimostrato che l'esposizione agli OP può danneggiare le funzioni mitocondriali a causa dell'induzione dello stress ossidativo3. Gli OP possono indurre tumori legati agli ormoni4 e possono influenzare lo sviluppo del sistema nervoso5. Nei bambini, è stato dimostrato che l'esposizione in utero agli OP è associata a un'ampia gamma di patologie dello sviluppo, come disfunzioni cognitive e QI inferiore nei ragazzi6 e deficit dell'indice di memoria di lavoro7. Le conseguenze dell’esposizione a sostanze tossiche nei primi anni di vita potrebbero essere studiate analizzando alcuni biomarcatori in campioni biologici umani non invasivi, come il sangue del cordone ombelicale e la placenta. La placenta è un organo transitorio che funge da piattaforma di scambio tra la circolazione fetale e quella materna ed è disponibile in grandi quantità. La placenta si sviluppa dal trofectoderma (TE) circa 5 giorni dopo la fecondazione, che corrisponde allo stadio di blastocisti nell'embrione preimpianto. Dopo l'impianto, le cellule del trofoblasto iniziano a invadere l'utero con il rimodellamento vascolare dei vasi sanguigni della madre. Difetti nella differenziazione delle cellule del trofoblasto potrebbero indurre complicazioni legate alla gravidanza come la preeclampsia e potrebbero causare un basso peso alla nascita nei neonati8.