Interrompere il ripiegamento delle proteine ​​per combattere il cancro

Elie Dolgin è un giornalista scientifico di Somerville, Massachusetts.

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La ricerca presso Sibylla si concentra sugli intermedi del ripiegamento delle proteine.Credito: Marco Bravi Verona/Sibylla Biotech

Sibylla Biotech a Trento, Italia, scorporata dall'Università di Trento, dall'Istituto Nazionale di Fisica Nucleare, Roma, e dall'Università di Perugia, Italia, nel 2017.

Il piano per colpire le proteine ​​legate alle malattie interrompendo il processo di ripiegamento ha fatto un grande passo avanti nel 2022, quando l’azienda Sibylla Biotech di Trento, in Italia, ha ottenuto un finanziamento di 23 milioni di euro (25 milioni di dollari).

Sibylla, uno spin-off di diverse università italiane che è stato selezionato per lo Spinoff Prize 2023, sta perseguendo un approccio computazionale unico alla scoperta di farmaci. Nota come inattivazione farmacologica delle proteine ​​mediante ripiegamento del targeting intermedio, o PPI-FIT, la piattaforma si basa sulla modellazione in silico per determinare come una proteina adotta la sua forma 3D1.

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Armati della conoscenza di questa traiettoria di ripiegamento, gli scienziati dell’azienda cercano stati di transizione suscettibili al legame dei farmaci, anche quando le stesse proteine ​​nella loro configurazione completamente ripiegata non lo sono.

"Il concetto è molto interessante", afferma David Balchin, ricercatore sul ripiegamento delle proteine ​​presso il Francis Crick Institute di Londra, che non è coinvolto nella società. Le traiettorie di ripiegamento previste dai modelli di Sibylla e dagli esperimenti di laboratorio potrebbero non riflettere l'intera complessità del ripiegamento delle proteine ​​nelle cellule, avverte Balchin. "Ma se riuscissero a trovare tracce di droga come questa", dice, "sarebbe fantastico".

I primi farmaci candidati di Sibylla sono incentrati su due proteine: KRAS e ciclina D1. Entrambi sono spesso mutati o sovraespressi nei tumori. Ed entrambi sono stati a lungo considerati bersagli "non resistenti" perché, tranne alcune rare forme mutate, le strutture completamente ripiegate mancano di tasche ben definite in cui possano annidarsi gli agenti farmacologici.

Basandosi sui metodi proprietari di Sibylla, gli scienziati guidati dal responsabile della tecnologia Giovanni Spagnolli hanno individuato composti che potrebbero essere diretti contro gli intermedi del ripiegamento di ciascuna proteina canaglia.

Spagnolli ha contribuito a sviluppare PPI-FIT come studente laureato presso l'Università di Trento. Lui e i suoi relatori di dottorato – il biochimico Emiliano Biasini e Pietro Faccioli, fisico teorico ora presso l’Università di Milano-Bicocca, Italia – hanno co-fondato Sibylla insieme ad altri due accademici italiani e all’amministratore delegato Lidia Pieri.

Da quando è stata nominata finalista per lo Spinoff Prize 2021, Sibylla ha prodotto dati, ancora inediti, che dimostrano che i composti coinvolgono le proteine ​​bersaglio durante il ripiegamento.

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"Ciò rovina il percorso di ripiegamento", spiega Spagnolli, provocando la degradazione della proteina bersaglio attraverso il sistema di smaltimento della cellula, che riconosce le strutture piegate in modo improprio come aberranti e le trasporta per essere scomposte. Il risultato finale è che le proteine ​​problematiche non vengono mai assemblate nelle loro forme cancerogene.

"Sembra magico la prima volta che lo senti", afferma Ward Capoen, partner di V-Bio Ventures, una società di investimenti nel settore delle scienze della vita con sede a Gand, in Belgio, che ha guidato il round di finanziamento di Sibylla nel 2022.

Ma come mostrano gli esempi di prove di concetto dei fondatori accademici di Sibylla1,2 (così come il lavoro di convalida degli scienziati dell'azienda presentato in una riunione tenutasi a Londra a marzo), l'approccio sembra funzionare. "Tutto continuava a puntare nella giusta direzione", afferma Capoen, che fa parte del consiglio di amministrazione dell'azienda.

E il cancro è solo un punto di partenza. "Possiamo applicare la piattaforma a qualsiasi area terapeutica", afferma Pieri. Ciò include la neuroscienza, che è il fulcro di una collaborazione per la scoperta di farmaci con l’azienda farmaceutica giapponese Takeda.