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I canali ionici voltaggio-dipendenti (VGIC) comprendono più unità strutturali il cui assemblaggio è richiesto per il funzionamento1,2. Esiste una scarsa comprensione strutturale di come si assemblano le subunità VGIC e se sono necessarie proteine chaperone. I canali del calcio attivati ad alta tensione (CaV)3,4 sono VGIC multi-subunità paradigmatici la cui funzione e traffico sono fortemente modellati dalle interazioni tra CaV1 o CaV2 CaVα13 che formano pori e le subunità ausiliarie CaVβ5 e CaVα2δ6,7. Qui presentiamo le strutture crio-EM del cervello umano e del CaV1.2 cardiaco legato con CaVβ3 a uno chaperone, il complesso proteico della membrana del reticolo endoplasmatico (EMC)8,9, e del canale CaV1.2/CaVβ3/CaVα2δ-1 assemblato . Questi forniscono una vista di un complesso EMC:client e definiscono i siti EMC, i dock TM e Cyto, la cui interazione con il canale client provoca l'estrazione parziale di una subunità del poro e apre il sito di interazione CaVα2δ. Le strutture identificano il sito di legame di CaVα2δ per i farmaci gabapentinoidi antidolorifici e ansiolitici6, mostrano che le interazioni dei canali EMC e CaVα2δ si escludono a vicenda e indicano che il trasferimento da EMC a CaVα2δ comporta un passaggio divalente dipendente dallo ione e l'ordinamento degli elementi CaV1.2. L'interruzione del complesso EMC:CaV compromette la funzione CaV suggerendo che l'EMC agisce come un canale holdasi che facilita l'assemblaggio del canale. Insieme, le strutture svelano un intermedio di assemblaggio del CaV e siti di legame del client EMC, con implicazioni potenzialmente di ampia lettura per la biogenesi dei VGIC e di altre proteine di membrana.

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Fayal Abderemane Ali

Indirizzo attuale: Dipartimento di Fisiologia, David Geffen School of Medicine presso UCLA, Los Angeles, California, USA

Istituto di ricerca cardiovascolare, Università della California, San Francisco, California, USA

Zhou Chen, Abhisek Mondal, Fayal Abderemane Ali, Seil Jang, Sangeeta Niranjan, Balyn W. Zaro e Daniel L. Minor Jr.

Dipartimento di Chimica Farmaceutica, Università della California, San Francisco, California, USA

José L. Montaño & Balyn W. Zaro

Dipartimenti di Biochimica e Biofisica e Farmacologia cellulare e molecolare, Università della California, San Francisco, California, USA

Daniel L. Minore Jr.

California Institute for Quantitative Biomedical Research, Università della California, San Francisco, California, USA

Daniel L. Minore Jr.

Kavli Institute for Fundamental Neuroscience, Università della California, San Francisco, California, USA

Daniel L. Minore Jr.

Divisione di biofisica molecolare e bioimmagine integrata, Lawrence Berkeley National Laboratory, Berkeley, California, USA

Daniel L. Minore Jr.

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