I derivati ​​di Ebselen inibiscono la SARS

Rapporti scientifici volume 13, numero articolo: 9161 (2023) Citare questo articolo

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Le proteasi codificate da SARS-CoV-2 costituiscono un obiettivo promettente per nuove terapie contro COVID-19. La proteasi principale della SARS-CoV-2 (Mpro, 3CLpro) e la proteasi simile alla papaina (PLpro) sono responsabili della scissione della poliproteina virale, un processo cruciale per la sopravvivenza e la replicazione virale. Recentemente è stato dimostrato che il 2-fenilbenzisoselenazol-3(2H)-one (ebselen), un farmaco antinfiammatorio a piccola molecola di organoselenio, è un potente inibitore covalente di entrambe le proteasi e la sua potenza è stata valutata in test enzimatici e antivirali. In questo studio, abbiamo selezionato una raccolta di 34 derivati ​​di ebselen e diselenide di ebselen per gli inibitori PLpro e Mpro di SARS-CoV-2. I nostri studi hanno rivelato che i derivati ​​dell'ebselen sono potenti inibitori di entrambe le proteasi. Abbiamo identificato tre inibitori PLpro e quattro Mpro superiori a ebselen. Indipendentemente, è stato dimostrato che ebselen inibisce l’attività della N7-metiltransferasi della proteina SARS-CoV-2 nsp14 coinvolta nella modificazione del cappuccio dell’RNA virale. Pertanto, i composti selezionati sono stati valutati anche come inibitori di nsp14. Nella seconda parte del nostro lavoro, abbiamo impiegato 11 analoghi di ebselen – bis (2-carbamoylaryl)fenil diselenides – in test biologici per valutare la loro attività anti-SARS-CoV-2 nelle cellule Vero E6. Presentiamo la loro attività antivirale e citoprotettiva e anche la bassa citotossicità. Il nostro lavoro mostra che ebselen, i suoi derivati ​​e gli analoghi del diselenide costituiscono una piattaforma promettente per lo sviluppo di nuovi antivirali mirati al virus SARS-CoV-2.

Nell’inverno del 2019, a Wuhan, in Cina, è emersa un’epidemia di polmonite con sintomi simil-influenzali1,2. Poco dopo, l’agente patogeno è stato isolato e analizzato, portando all’identificazione del nuovo beta-coronavirus umano SARS-CoV-2 (precedentemente noto come 2019-nCoV)3, altamente contagioso. Nel febbraio 2023, con oltre 674 milioni di persone a cui è stata diagnosticata la malattia da Coronavirus 2019 (COVID-19), il bilancio delle vittime ha superato i 6,86 milioni di pazienti in tutto il mondo4. I vaccini COVID-19 di nuova concezione si basano sull’immunogenicità della proteina virale (S), tuttavia l’emergere di nuove varianti di SARS-CoV-2 (VOC) evidenzia la necessità di nuovi antivirali mirati alle proteine ​​non strutturali (nsps) più conservate del virus5,6. Sono state adottate varie strategie per accelerare la ricerca di una terapia efficace per combattere l’agente patogeno7. Una di queste strategie è il riutilizzo dei farmaci: stabilire proprietà terapeutiche per sostanze già approvate per nuove applicazioni mediche. Questa strategia può essere supportata dall’analisi computazionale, che può ridurre i costi, accelerare il processo rispetto allo sviluppo de novo di nuove terapie e fungere da prima fase nello screening di vaste librerie di composti attivi8,9,10,11,12. Il riposizionamento dei farmaci è già stato utilizzato nella lotta contro il COVID-1913. Un esempio qui è remdesivir, un agente antivirale mirato alla RNA polimerasi virale RNA-dipendente (RdRp), designato per il trattamento dell’Ebola, ma che ha dimostrato efficacia nell’abbreviare i tempi di recupero e nel ridurre la mortalità, nonché gravi effetti avversi nei pazienti con COVID-19 in fase iniziale. studi14. Tuttavia, dopo estesi studi clinici, il Solidarity Trial Consortium dell’OMS ha concluso che il trattamento con remdesivir non previene, o previene solo una piccola parte, dei decessi nei pazienti ospedalizzati con COVID-19. Nello studio, i ricercatori hanno valutato anche l’efficacia di altri farmaci riproposti: idrossiclorochina, lopinavir e interferone beta-1a. Di conseguenza, i farmaci hanno fornito benefici scarsi o nulli per i pazienti ospedalizzati, senza alcuna riduzione del tempo di ospedalizzazione, della mortalità e dell’inizio della ventilazione15. Recentemente sono stati introdotti sul mercato due farmaci somministrati per via orale. Il PF-07321332 (nirmatrelvir) di Pfizer è un inibitore del SARS-CoV-2 Mpro ed è commercializzato in combinazione con Ritonavir con il nome paxlovid (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04960202; [accesso effettuato il 21 settembre 2021 ]). Il secondo farmaco, molnupiravir sviluppato da Merck e Ridgeback Biotherapeutics, è un inibitore della RNA polimerasi (RdRp) virale RNA-dipendente (https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04939428; [accesso il 21 settembre 2021]). Nonostante ciò, le attuali opzioni terapeutiche sono estremamente limitate e la ricerca di nuove terapie per i pazienti affetti da COVID-19 costituisce una delle principali sfide per la comunità scientifica.